哈佛医学院的小鼠研究为寻找肠道微生物与疾病之间的因果关系铺平了道路
我们也许对“全基因组关联研究（GWAS）”这个名词并不陌生——对于某种疾病而言，当比较足够多的患病与不患病人群基因组后，有可能就可以找到与疾病相关的遗传变异。这也是全基因组关联研究背后的理论基础，自第二代基因组测序技术兴起之后，十多年来，科学家们正在利用GWAS寻找包括精神分裂症和类风湿性关节炎等在内的疾病遗传基础。
但是上半年Cell的一篇文章指出，很多GWAS发现的遗传变异并不具有特定的疾病生物相关性，同时不能作为良好的药物靶点。这确实颇具道理，今天哈佛大学医学院在Nature杂志上公布的一项最新研究就指出，虽然微生物全基因组关联研究指出疾病与微生物变化密切相关，但是却无法确定它们的关联，最新研究提出了一种新方法，能帮助科学家们梳理肠道细菌与疾病之间的因果关系，真正找到微生物与疾病的关联。
“海上定位”
在过去的十年中，科学家们找到了数以千计的共生微生物，也就是在我们人体内的微生物族群，他们也解析了这些不同的微生物之间可能存在的联系，以及是否与疾病（包括糖尿病，多发性硬化症和炎症性肠病）存在关联。然而迄今为止，科学家们仍不清楚特定微生物的存在，或者数量上的波动，是否以及如何影响我们的健康：它们仅仅只是疾病的标志物呢？还是它们就是活性物质，能伤害我们机体，为某些疾病提供保护呢？
在这篇文章中，研究人员采用了一种称为“microbial triangulation（微生物三角定位，生物通译）”的新方法，这种方法模拟经典的海上导航的原理，或者说就像是通过多个来源的数据跟踪移动电话的位置一样，只不过研究人员寻找的不是星星或者手机信号发射塔，而是小得多的微生物。这样研究人员就能逐步缩小细菌种类，从而鉴定出调节特定疾病的特定微生物。
哈佛医学院微生物学和免疫生物学教授Dennis Kasper说：“我们的方法可以帮助科学家‘海底捞针’，找到用于调节健康的上千种微生物。”
而且这项研究不仅仅能确定微生物到底是疾病的“燃料”还是保障，还能发现可用于治疗的微生物和微生物内的分子。
“海底捞针”
在这项研究中，研究人员比较了含有不同种群肠道细菌的几组小鼠的肠道微生物群。他们将小鼠分成两组，一组喂食人类正常肠道微生物，一组喂食小鼠正常肠道微生物。当研究人员给它们再喂食一种能引发肠道炎症或结肠炎的化合物时，第一组出现了保护作用，而第二组则出现了严重的疾病症状。
接下来，研究人员把所有的小鼠都放在同一个生活空间里，结果发现它们对疾病的反应发生了明显的变化：第一组保护作用加强了，第二组也这种疾病产生了越来越多的抵抗力，只出现了温和的症状，这表明肠道细菌通过共同的生存空间，可以改变动物应对疾病的能力。
但是，每个小鼠肠道中有700到1100个细菌种类，我们怎么知道到底是哪个微生物起作用了呢？
为此，研究小组首先分析每个小鼠的肠道组成，比较它们共享生存空间前后的微生物谱，由此完成了“三角定位”，科学家们推断，致病微生物的数量要么随着疾病的严重程度而升高，要么降低，小鼠体内只有一个这样的微生物群符合这个情况，也就是一种被称为毛螺菌科（Lachnospiraceae）的细菌家族，这种细菌通常在人类肠道以及其他哺乳动物的肠道中被发现。
之后研究人员也找到了确切的菌群，并将其命名为Clostridium immunis。
这项研究表明，将可能的微生物“嫌疑人”清单逐步缩减的这一模型不仅可行，而且对于找到微生物-疾病之间的真正关联至关重要。