肠道微生物影响骨骼健康：肠骨轴

人体内的微生物群落影响着细胞的反应并塑造着我们生理的许多方面。人类宿主与肠道微生物的爱恨情仇，永远都说不完。肠道微生物帮助分解食物中的复杂分子，保护身体免受病原体侵害，促进免疫系统的健康发育……肠道微生物几乎影响我们身体的每一个系统。

前几天，我们讨论了肠道微生物对肌肉功能的影响，许多证据都表明肠肌轴的存在（详见：肠道菌群可影响骨骼肌质量和功能：肠肌轴）。在骨骼健康领域，越来越多的证据表明，肠道微生物参与维持骨骼内环境的稳定，证明“肠骨轴”的存在。骨骼在人体的整体功能中也起着非常重要的作用。骨骼除了运动、支持和保护身体外，还具有造血（骨髓）和储藏矿物质等的功能。因此，肠骨轴的功能不仅限于骨骼作为结构器官的功能，还在于它对个人总体健康的作用。

肠道微生物对骨骼代谢的影响

骨骼是一个动态活性组织，它通过持续的重塑来维持其矿化平衡及自身的结构完整，其中具有骨形成功能的成骨细胞和具有骨吸收功能的破骨细胞在骨重塑的过程中起着关键的作用。正常情况下，破骨与成骨过程有条不紊的进行，它们的平衡是维持正常骨量和骨密度的关键。

2012年，来自瑞典的研究人员首次表明，骨密度受到肠道菌群的调节。雌性无菌小鼠的松质骨和密质骨密度高于正常条件下饲养的小鼠，骨量明显增加，破骨细胞数量明显减少，骨髓产生的CD4+ T细胞与破骨细胞前体细胞也明显减少。也就是说，无菌小鼠的破骨作用受损导致骨吸收降低。在3周龄时重建无菌小鼠的肠道菌群，骨量和破骨细胞数目以及骨髓产生的CD4+ T细胞与破骨细胞前体细胞都恢复正常。同时，无菌小鼠骨骼中的一些炎症细胞因子的表达也明显减少。所以肠道菌群可能通过改变骨骼中的免疫状态，进而影响破骨细胞的生成，参与调节骨骼代谢。

女性绝经后雌激素的缺乏也容易导致骨量流失。给正常小鼠注射抑制性激素产生的促性腺激素释放激素亮丙瑞林，会出现明显骨量丢失，骨密度下降，这可以模拟女性绝经后雌激素缺乏导致的骨量流失。但是给无菌小鼠注射亮丙瑞林，骨量流失和骨密度下降则不明显。这说明肠道菌群可能也在性激素缺乏引起的骨量流失中起到重要作用。

肠道菌群对骨骼生长的影响

在儿童和青少年时期，骨骼纵向生长发生在生长板上，生长板是骨头两头的分裂组织，也就是软骨组织，发育结束了分裂组织会钙化，成为正常骨头。肠道菌群也被证明可以影响骨骼的生长和发育。胰岛素样生长因子是生长板成熟的关键调控因子，在维持成人的骨骼方面也起重要作用。无菌小鼠的血清胰岛素样生长因子-1较正常小鼠低，给无菌小鼠定植肠道细菌，血清中胰岛素样生长因子-1的水平显著升高。使用抗生素处理拥有正常肠道菌群的小鼠可以降低血清胰岛素样生长因子-1的水平并抑制骨形成。给抗生素处理的小鼠补充短链脂肪酸可以恢复血清胰岛素样生长因子-1的水平和骨量。因此，肠道细菌发酵膳食纤维产生短链脂肪酸可能负责肠道菌群诱导的血清胰岛素样生长因子-1的增加。肠道菌群及其代谢物可能在骨骼健康和生长中发挥重要作用。

肠道菌群对钙吸收的影响

肠道菌群影响骨骼的另一种可能机制是通过增强钙和其它对骨骼发育至关重要的矿物质的吸收。钙被肠道黏膜吸收并以钙羟基磷灰石的形式存储于骨骼和牙齿中。因此，可以在不增加富含钙的食物或补充剂的情况下纠正钙的缺失。给青少年人群补充益生元低聚半乳糖或可溶性玉米纤维可以增加钙吸收水平，这两种益生元都可以被肠道细菌发酵产生短链脂肪酸。此外，这与粪便中的副拟杆菌、双歧杆菌、拟杆菌、丁酸球菌、震颤杆菌、戴阿利斯特菌等的相对丰度增加有关。绝经后的妇女通常会出现骨钙流失，在绝经后妇女中进行的一项小规模的临床试验显示，可溶性玉米纤维可以减少骨钙的流失，骨特异性的碱性磷酸酶也显著增加。低聚半乳糖也可以增加生长发育中的大鼠钙和镁的吸收和保持。

肠道菌群对骨吸收的影响

肠道菌群是具有骨吸收功能的破骨细胞和具有骨形成功能的成骨细胞调节的骨重建过程的重要免疫调节因子。在人类中，人们特别关注发生在绝经过渡期的骨骼变化，其典型特征是骨质流失。绝经后雌激素的缺乏会引起机体炎症因子的增加，而加大破骨细胞的形成以及延长破骨细胞的存活，从而破坏正常的骨转换周期，导致骨量下降。据估计，在世界范围内，每3名50岁以上的女性中就有1人会因绝经而经历骨质疏松性骨折。卵巢切除的小鼠可以模拟女性绝经后的状态，表现出明显的骨质流失。卵巢切除的小鼠除了免疫反应的改变，表现出肠道通透性增加，导致肠道微生物及其代谢产物的严重易位。无菌条件下饲养的卵巢切除小鼠对骨质流失具有保护作用，重新定植微生物可以恢复性激素缺乏所导致的骨质流失。一些特定的益生菌菌株具有免疫调节特性，可以逆转卵巢切除诱导的骨质流失。

肠道菌群对骨形成的影响

肠道菌群在骨骼代谢中发挥关键作用，刚刚我们讨论了肠道菌群对具有骨吸收功能的破骨细胞的影响，关于肠道菌群对具有骨形成作用的成骨细胞形成和活性的影响的研究较少。与无菌小鼠相比，拥有正常菌群的小鼠颅顶成骨细胞中骨钙蛋白、碱性磷酸酶、胰岛素样生长因子-1/2的表达明显更高。同时，拥有正常菌群的小鼠成骨细胞矿化作用较低，这可能是由于骨钙蛋白的抑制作用。正常饲养小鼠的骨髓间质细胞（成骨细胞祖细胞）的矿化作用也降低了。因此，肠道菌群可能通过刺激成骨细胞中骨钙蛋白的表达来防止过度矿化。

肠道菌群对骨强度的影响

骨强度是指骨骼对机械负荷的反应能力。骨矿物质密度是骨骼强度的一个重要指标，也一直是研究肠骨轴的首选表型。然而，骨密度通常只能解释60-80%的骨骼强度。骨成分特征或骨几何参数可以解释为什么许多骨折患者的骨密度水平与未骨折的人相似。例如，骨密度低可以通过特定的骨形态或结构几何来抵消。肠道菌群可以在骨强度差异的形成中发挥作用。生长发育期间肠道菌群的长时间变化不仅会导致骨量的变化，还会损害骨骼的生物力学性能。胶原蛋白性质被认为是可能的调节因素。一些研究报道了与骨骼脆弱有关的骨胶原蛋白性质的改变，比如生化性质和蛋白结构的变化。给骨质疏松小鼠补充特定的益生菌可以提高骨密度水平，增强骨的异质性。这是非常有意义的，因为目前大多数抗骨质疏松的候选药物（双膦酸盐、降钙素、组织蛋白酶K抑制剂、雌激素）都会降低骨的异质性，从而增加骨骼脆性和骨折的风险。

总之，大量研究告诉我们肠道菌群影响着骨骼健康和功能。肠道细菌及其代谢产物可以通过影响成骨细胞和破骨细胞的活性和功能来调节骨骼的生长和骨质流失。肠道菌群还可以调节骨骼形态，最终影响骨强度以及骨折风险。最近，一项随机对照临床试验首次证明了益生菌可以减少绝经后妇女的骨质流失，表明了以肠道菌群为靶点改善骨骼健康的巨大潜力。研究人员也提出了一个跨学科的“骨骼微生物学”研究新领域。在未来，肠道菌群的组成或许能够预测骨质疏松和骨折风险，调节肠道菌群或将成为治疗骨质疏松的新靶点，或许也将成为帮助骨骼生长发育、帮助我们长高的新希望。