小小微生物，不仅带来大危害，居然还会传染？

荷兰的一个实验室里，Jeffrey Beekman 正在囊肿纤维症患者身上进行药物测试——某种程度上的人体试验。他并没有让患者自身服用任何药物，而是用他们自己的细胞构建了他们器官的小型复制品。在培养皿中创造出迷你版的病人。

囊肿纤维症（Cysticfibrosis）是一种无法治愈并且会让寿命缩短的遗传病，它是由一个叫做 CFTR（囊性纤维化跨膜电导调节因子）的单基因的多种突变所导致。这些基因突变会致使黏液和体液异常粘稠，堵塞患者的呼吸道和胰腺。虽然囊肿纤维症尚无法根治，一种称为 Kalydeco 可以通过缓解 CFTR 突变造成的问题，使患者的呼吸变得更加顺畅。这种药在 2012 年获得美国食品药品管理局批准，并在当年被福布斯评为年度“最重要新药”。

但是 Kalydeco 并非对所有的囊肿纤维症患者都有效。这种疾病可由几乎 2000 种不同的 CFTR 基因突变引起，而突变方式的多样化又导致了患者的病情发展大为不同。有些突变仅会引发单个器官中的轻微症状，而另外一些突变则会引发严重而而全面的囊肿纤维化。单独使用 Kalydeco 只适用于其中8种突变的患者，仅占 85000 个严重患者中的5%。当与其他药物结合使用（如 Orkambi）时，Kalydeco 或许还可以帮助两条等位基因上均带有 F508del 突变的患者；F508del 是这种疾病中最常见的突变，45~50% 的病人皆源于此。

这样的结果固然不错，可是对于很多患者，尤其是那些带有罕见突变方式的患者，仍然没有可以选择的有效疗法。为了弄清楚类似 Kalydeco 这样的药物和其他 CFTR 调控物是否可以帮助这些选择匮乏的病人，医生通常需要进行临床试验。但 Beekman 指出，这几乎不可能，因为这样的患者人数太少而且他们分散在世界各地。

他的解决办法是构建类器官，在实验室中从干细胞培养起来的三维迷你器官。在过去的8年里，科学家们已经构建了视网膜、胃、肝脏、肾脏甚至大脑的类器官。这些细胞团囊括了其亲代器官中许多复杂的特性，所以可以利用它们来研究那些器官在正常情况下是如何形成的，以及在遗传病中怎样变得异常。

类器官的重要性体现在它们是个人化的细胞团。它们是由个体细胞培育而来，所以它们和这个个体拥有完全相同的突变。它们不仅仅是培养皿中的大脑和胃，而是培养皿中的患者自己的大脑和胃。科学家们利用类器官不仅可以预测人体对新药会有怎样的反应，还可以知道某一位患者个体对此新药会有怎样独特的反应。

这就是 Beekman 对此感兴趣的原因。通过利用囊肿纤维症病人的细胞构建类器官，他不需要进行注射，就可检测出 Kalydeco 和其他药物对病人特定的 CFTR 突变是否有效。

博士后 Johanna Dekkers 可以轻松地从71位囊肿纤维症患者的直肠内收集细胞，并在四周时间内将它们培养成小圆球状的直肠类器官。（许多人认为囊肿纤维症只是肺部和呼吸道的疾病，但它同样也可以影响肠道。）接下来，她便可以用这些直肠类器官进行简单的实验了。

CFTR 基因的表达可以制造出一个能将氯化盐转入、转出细胞的小泵，并可借此转而控制水分的流动。（这就是为什么这个基因可以影响黏液和其他体液粘稠度的原因。）所以，如果构建出直肠类器官并用化学方法激活其氯化物泵的功能，液体便会在类器官中累积进而导致其膨胀。如果由于 CFTR 基因突变造成泵的缺失或是缺陷，就不会有什么变化。假如类似 Kalydeco 的药物解决了问题，那么细胞团便会重新膨胀。因此用药后恢复膨胀的程度显示了药物的效果。

首先，Beekman 的团队针对那些了解较为充分的 CFTR 突变进行了试验。他们确定了带有这些突变的类器官的膨胀恢复情况与实际中带有这些突变的患者的临床试验结果相符合，证明这个方法值得进一步研究。

接下来，他们选择了两位带有罕见 CFTR 突变的患者；他们的类器官对 Kalydeco 有良好的反应。“之前没有任何有关这些突变的文献发表”，Beekman 说，“我们对这些突变一无所知。但是我们的类器官测试获得了非常不错的结果。”所以他们对这两个病人进行了药物试验。

一个月后，Beekman 表示，这两名患者汗液中囊性纤维化程度的典型标志——氯化盐的水平，“无疑达到了健康水平”。其中一位病人的呼吸得到了极大的改善，但是另外一位肺部已经受到严重损害的患者并没有。Beekman 说，“对于这样的状况，可能是因为我们的方法有些太迟了，但当我们问这两名患者他们感觉如何时，他们都认为自己更有活力，并且好多了。”

Beekman 说，“这个模型的美妙之处在于我们根本不需要去弄懂这些突变究竟是怎样致病的。”从产生有缺陷的氯化物泵到完全不产生氯化物泵，CFTR 的突变可以通过至少6种不同的方式致病。现在有了类器官，我们不需要知道体内究竟出现了哪一种缺陷，而是直接去寻找解决的方法。

在伦敦帝国理工学院从事囊肿纤维症治疗研究的 Jane Davies 说，“这真是不可思议的进步，长远来看，我们还需要进一步确定类器官对有意义的临床结果预测准确性有多大。”

南加州大学的 Amy Firth 说，因为肺部内层是 CFTR 突变影响的主要位置，所以用由这里的细胞构建的类器官进行试验是很重要的。她补充道：“但是直肠细胞是很容易获得的，它们很容易扩增并且能够很容易地形成类器官。”

此外，它还有其他局限性。Beekman 说，一团实验室生长的细胞，“你可以将它们浸润在药物中。”类器官无法告诉你这些药物在生命体内是否会真正到达正确的组织器官，或者它们多久才会起作用。所以现在 Beekman 想要调整他团队的实验室工作，以便于让类器官的反应能够最大程度地体现出在真实的人体内究竟会发生什么。他还想接触更多的突变类型，并且弄懂为什么有着同样突变情况的病患对于同一种药物往往会有非常不同的反应。

与此同时，参加这次研究的71位病患可能在未来的几年内都会因此受益。他们的细胞被冻存在生物样本库。每当有一种新药被批准通过，它们就会被解冻、培养成类器官，并再次进行实验。